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编辑:于翔等 来源:《细胞—报告》 发布时间:2020/5/22 14:48:21
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美高梅家揭示DHA促进大脑神经发育和功能新机制

 

5月19日,《细胞—报告》在线发表了题为《类视黄醇X受体α调节DHA依赖的树突棘发育和功能性突触形成的在体机制》的研究论文,该研究由中国美高梅院脑美高梅与智能技术卓越创新中心(神经美高梅研究所)、神经美高梅国家重点实验室于翔研究组完成。该研究结合在体基因操纵(转基因小鼠、病毒注射和胚胎电转等)、药理学、荧光染料微注射、RNA测序、脑片电生理及行为学等实验,发现了大脑内游离DHA通过RXRA依赖的信号通路调节树突棘及功能性突触的发育,解析了DHA促进大脑发育和功能的新机制,给相关疾病的治疗提供了新思路。

神经环路的形成高度依赖于功能性突触的形成,且该过程受细胞内外信号的协同调控。DHA是神经元质膜的重要组成部分——在大脑皮层灰质区,质膜磷脂30%—40%的脂肪酸为DHA。DHA主要以酯化方式存在于质膜磷脂,但同时也可在磷脂酶的作用下从膜上释放下来,以游离方式或通过其衍生物参与多种信号转导。有研究表明游离DHA是类视黄醇X受体(RXR)的体内受体,但一直缺乏功能上的关联。

核受体RXRA被报道与认知能力及某些神经疾病的发生发展相关。大量研究表明,DHA的缺失与多种神经发育障碍以及神经精神疾病相关,而DHA的补充则被认为能够缓解或治疗发育延缓或神经精神疾病,甚至提升正常人群的认知。然而通过饮食补充DHA对突触功能及行为表现的影响需要很长周期,小鼠需要数周,人类则需要数月;这与在体外培养的神经元中添加未酯化DHA(游离DHA),在数小时到数天内促进突触发育和突触传递的现象,时效相距甚远。因而,进一步探究DHA促进大脑发育及功能的机制对理解其调控脑发育的功能至关重要。

根据已知现象,于翔研究组提出体内未酯化DHA可能通过其受体RXRA调节神经突触发育的假说。通过在大脑皮层与海马兴奋性神经元中条件性敲除Rxra的Rxra cKO小鼠,发现其椎体神经元的树突棘密度明显降低。他们还进一步通过多种基因操控方法,发现Rxra对树突棘及功能性突触发育的调控是双向、突触后介导、细胞自主的,且该功能依赖于其DNA结合结构域。与RXRA的双向调控一致,未酯化DHA的脑室注射可以显著增加树突棘的密度,特异性抑制DHA的释放则明显减低树突棘的密度;重要的是,在Rxra cKO小鼠脑中注射DHA不能促进树突棘发育。此外,作为重要的突触发育调控因子,即早基因的表达在Rxra cKO小鼠中减低,而DHA的脑内注射则可以提高即早基因的表达。最后,他们检测了Rxra cKO小鼠的基本行为表现,发现大部分行为正常,但是与社交记忆相关的行为有显著异常。

该研究提供了DHA与RXRA作为配体—受体组合,调控树突棘发育和功能性突触形成的在体证据,解析了DHA促进大脑发育及功能的新机制,为相关脑疾病的治疗提供了新思路。(来源:中国美高梅报 黄辛 曹发华)

相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107649

 
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